Gilles Poissonnet, Karen Benezery, Frédéric Peyrade, Alexandre Bozec, René-Jean Bensadoun, Pierre Yves Marcy, José Santini, Olivier Dassonville
Institut universitaire de la face et du cou de Nice et Centre Antoine-Lacassagne, Nice
(06)
Disponible sur internet
le 23 avril 2007
Correspondance
Gilles Poissonnet, Centre Antoine-lacassagne, 33 avenue de Valombrose,
06189 Nice Cedex. Tél. : 04 92 03 14 38
Fax : 04 92 03 15 68
gilles.poissonnet@cal.nice.fnclcc.fr
Key points
Upper aerodigestive tract carcinoma:
therapeutic management
Cancers of the upper aerodigestive tract cover the solid tumors of the oral cavity, pharynx and larynx
The principal risk factors identified are smoking and alcohol. Moreover, the combination of alcohol and smoking increases the relative risk by more than simple multiplication
The pretreatment work-up represents the starting point in the natural history of the patient’s disease and conditions recovery and time course; it must be both specific and exhaustive. It leads to a TNM classification or staging that is a major prognostic factor and essential to determination of the appropriate therapy
Patients with cancer of the upper aerodigestive tract must receive cooperative multidisciplinary treatment
Conservative treatment strategies must be favored. Treatment is essentially surgical and radiological
Prognosis for survival is poor. For all stages and sites together
5-year survival remains between 30 and 40%
Points essentiels
Les cancers ORL ou des voies aérodigestives supérieures regrou- pent les tumeurs solides de la cavité buccale, du pharynx et du larynx. Les principaux facteurs de risques identifiés sont le tabac et l’alcool. De plus, l’association alcool-tabac “surmultiplie” le risque relatif.
Le bilan préthérapeutique représente le point de départ dans l’histoire de la maladie d’un patient, il va conditionner sa guérison ou son évolution, il se doit d’être précis et exhaustif. Il aboutit à une classification TNM qui est un facteur pronostique majeur et la clef de voûte des indications thérapeutiques.
La prise en charge des patients atteints de cancers ORL doit faire l’objet d’une concertation thérapeutique pluridisciplinaire.
Les stratégies thérapeutiques conservatrices doivent être privilé- giées. Le traitement est essentiellement radiochirurgical.
Le pronostic de survie est mauvais. Pour tous stades et localisa- tions confondus, la survie reste en moyenne entre 30 et 40 % à
5 ans
Situation actuelle et objectifs
Les cancers ORL ou des voies aérodigestives supérieures (VADS) regroupent les tumeurs solides de la cavité buccale, du pharynx et du larynx.
Ils sont fréquents en Europe et particulièrement en France où leur incidence annuelle, la plus élevée après la Hongrie, constitue le cinquième cancer le plus fréquent, après les cancers du sein, du côlon et du rectum, de la prostate et du poumon. En France, cette incidence a été estimée en 2000 aux alentours de 20 000 nou- veaux cas chez l’homme (4e rang par ordre de fréquence) et
3 000 nouveaux cas chez la femme (14e rang par ordre de fré-
quence). La mortalité chez l’homme, après un pic de fréquence à
39 pour 100 000 en 1976, a été divisée par 2 à ce jour, soit un retour au taux de 1950. Chez la femme si la mortalité est bien moindre, en revanche, elle a doublé depuis 1950, pour être à ce jour aux alentours de 8 pour 100 000. La mortalité des carcino- mes des VADS est très inégale selon les régions françaises, dans les départements du Nord Pas-de-Calais, elle approche du double de celle des départements du Sud-Ouest
[1]
En France, 90 % des décès par cancer des VADS chez l’homme sont attribuables au tabac et/ou à l’alcool [1]. Il existe une corrélation entre l’âge du début de l’exposition, la dose jour- nalière, la durée de l’exposition et le risque carcinologique. La mortalité par cancers des VADS est 7 fois plus élevée chez les fumeurs de cigarettes que chez les non-fumeurs et reste 3 fois plus élevée chez les ex-fumeurs que chez les non-fumeurs. Le rôle du cannabis comme carcinogène est établi [2], en particu- lier dans l’incidence des cancers de la langue chez des sujets de moins de 40 ans. En ce qui concerne l’alcool, le risque est proportionnel à la dose d’alcool pur consommé, sans effet de seuil. L’association alcool-tabac “surmultiplie” le risque relatif de cancer des VADS : un sujet qui fume 25 cigarettes et boit 10 verres de vin (environ 100 g d’alcool pur) par jour voit son risque relatif multiplié par 100
D’autres facteurs de risque comme le bétel et les nitrosamines carcinogènes pour le cancer de la cavité buccale, le virus EBV (Epstein-Barr Virus) pour les carcinomes indifférenciés du naso- pharynx (UCNT), certains papillomavirus pour l’oropharynx ou le larynx (HPV 16 et 18), l’exposition aux hydrocarbures polycycli- ques pour la cavité buccale et le larynx, l’amiante pour le carci- nome du larynx, les poussières de bois pour l’adénocarcinome de l’ethmoïde sont connus. L’immunodépression induite par certains traitements post-greffes ou acquise comme pour le sida prédis- pose à la survenue d’un cancer des VADS
Mise au point
La meilleure prévention des cancers ORL passe par une réduc- tion effective et durable de la polyconsommation régulière du tabac et de l’alcool. Des actions éducatives régionales précoces sont à la base de toute politique de prévention.
Le particularisme de ces tumeurs rend compte de l’histoire naturelle de ces cancers qui touchent le plus souvent l’homme de 50 à 70 ans.
En effet, dans leur grande majorité ce sont des carcinomes épidermoïdes plus ou moins différenciés (90 % des cas).
Ces tumeurs siègent dans une région anatomique complexe, aux nombreuses localisations et sous-localisations, dont la lymphophilie est importante (15 à 50 % d’atteinte ganglion- naire selon le site tumoral pour les cous “N0”) [3]. Ces parti- cularités compliquent à la fois le bilan préthérapeutique et le traitement (abord chirurgical, procédé de réparation, balistique des radiations ionisantes à hautes doses, etc.).
En France, la distribution de ces tumeurs selon la localisation est approximativement la suivante : cavités nasosinusiennes et nasopharynx 5 %, lèvres 10 %, cavité buccale 20 %, oropha- rynx 25 %, larynx 25 %, hypopharynx 15 %.
Le diagnostic est fait le plus souvent à un stade tardif chez des patients souvent négligents car l’évolution est essentiellement locorégionale cervicofaciale, et c’est à un stade déjà avancé que le syndrome de masse endocavitaire et/ou cervical va entraîner un retentissement fonctionnel sur les fonctions de déglutition et de respiration. Une adénopathie cervicale indo- lore d’apparence isolée est souvent longtemps négligée par le patient. Le larynx constitue une exception par la dysphonie présente dès le début de la maladie pour les tumeurs de la corde vocale.
Par ailleurs, on note la grande fréquence des localisations mul- tiples synchrones ou métachrones (10 à 20 %), le risque évo- lutif important de récidive locorégionale et un taux de métas- tases à distance(poumons, foie, os, système nerveux central) de 5 à 15 %.
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Les comorbidités associées sont fréquentes (plus de 50 % des cas lors de la première consultation), notamment cardiorespiratoires, hépatiques, vasculaires et les carences nutritionnelles multiples. Enfin le caractère algique et mutilant de ces tumeurs malignes qui vont devenir “visibles” aggrave le handicap et augmente encore les difficultés thérapeutiques, compliquées de plus par un contexte socioprofessionnel souvent difficile
Les objectifs thérapeutiques reposent d’une part sur la préven- tion primaire avec la diminution des facteurs de risque princi- paux que sont le tabac et l’alcool, la prévention secondaire par le dépistage théorique des sujets les plus à risque (tabac alcool, lésions précancéreuses, etc.) et d’autre part sur la stra- tégie thérapeutique adaptée de la maladie avérée (cas le plus fréquent).
Le bilan préthérapeutique représente le point de départ dans l’histoire de la maladie d’un patient, il va conditionner sa guérison ou son évolution, il se doit d’être précis et exhaustif. Le bilan loco- régional nécessite une pan-endoscopie ORL sous anesthésie géné- rale, associée si possible à une fibroscopie bronchique et œsogas- trique, à la recherche d’une seconde localisation (10 à 20 % des cas) ou d’une fréquente maladie associée (infection bronchique, œsophagite, ulcère gastroduodénal, etc.). Des biopsies sont effec- tuées à visée histodiagnostique et un schéma résume l’examen endoscopique. Le bilan est complété par une imagerie médicale orientée, tête et cou (TDM : tomodensitométrie, IRM : imagerie par résonance magnétique, échographie) et à distance (TDM tho- racomédiastinale, TEP : tomographie par émission de positons). L’état dentaire est apprécié (panorex, consultation spécialisée).
Le bilan préthérapeutique aboutit à une classification TNM qui est un facteur pronostique majeur et la clef de voûte des indi- cations thérapeutiques.
Par ailleurs, un bilan général clinique et biologique selon le terrain évalue non seulement l’opérabilité mais aussi les suites fonctionnelles prévisibles (EFR : épreuves fonctionnelles respi- ratoires, bilan cardiologique, vasculaire, etc.). On précise ainsi l’état général et nutritionnel du malade, l’impact des comorbi- dités associées en utilisant des scores pour aboutir à des échel- les de classification pertinentes comme l’index de Karnovski, le Performans Status de l’OMS ou le score ASA. L’âge chronolo- gique du malade n’est pas un facteur limitant, c’est plutôt l’âge physiologique qui sera apprécié
Stratégie thérapeutique
Traitements chirurgicaux
Les progrès de la chirurgie ont été réalisés dans 4 grandes directions : l’exérèse de la tumeur primitive, les évidements ganglionnaires cervicaux, la réparation de la perte de subs- tance chirurgicale et la prise en charge du handicap pour les chirurgies mutilantes
(laryngectomisés)
En ce qui concerne les voies d’abord chirurgicales, les techni- ques les moins mutilantes sont utilisées, en favorisant les voies camouflées comme le respect labial inférieur par la tech- nique du degloving pour les tumeurs buccopharyngées posté- rieures (buccopharyngectomies transmandibulaires conserva- trices) [4] ou bien encore l’usage de voies combinées endorales et cervicales pour le pharynx, qui préservent la mandibule. C’est aussi la voie vestibulaire supérieure endobuc- cale pour les cavités nasosinusiennes.
L’exérèse de la tumeur représente la limitation des indications de chirurgie mutilante du larynx (laryngectomie totale, pha- ryngolaryngectomie totale) avec trachéostomie définitive aux lésions évoluées T4 transglottiques ou en rattrapage post- radique. Les laryngectomies partielles et reconstructrices sont le développement des techniques de conservation fonction- nelle laryngée ; elles s’adressent aux lésions limitées du pharyngolarynx comme les laryngectomies ou pharyngo- laryngectomies supraglottiques, les hémipharyngolaryngecto- mies supraglottiques ou supracricoïdiennes, la cricohyoïdo- épiglottopexie (CHEP), la cricohyoïdopexie (CHP), ou la laryngectomie frontale antérieure reconstructive [5].
La chirurgie ganglionnaire cervicale est bien systématisée et les aires de drainage sont sectorisées [6]. Les techniques de curages ganglionnaires cervicaux ont évolué, elles sont de plus en plus conservatrices, comme le curage dit fonctionnel qui respecte la veine jugulaire interne, le nerf spinal et le mus- cle sternocleidomastoïdien, mais aussi les branches de division de la carotide externe, le réseau veineux jugulaire externe, et les rameaux sensitifs profonds du plexus cervical. L’améliora- tion des techniques d’imagerie autorise la réalisation de cura- ges sélectifs de secteurs ganglionnaires précis, et la lympho- scintigraphie et détection du ganglion sentinelle pour certaines localisations tumorales de la cavité buccale (T1 et T2 N0) est encore en cours d’évaluation. Le curage dit traditionnel reste réservé aux ganglions en rupture capsulaire ou à une masse interstitielle cervicale.
Des progrès majeurs dans la chirurgie réparatrice de la face et du cou ont été réalisés cette dernière décennie [7]. Elle répond à des impératifs ambitieux qui sont une chirurgie la plus carci- nologique possible, la diminution des complications postopé- ratoires et de la morbidité afin de faciliter la réinsertion socio- professionnelle et de rétablir une qualité de vie optimale.
Les techniques de réparation font appel à des procédés classi- ques comme les sutures simples, les greffes cutanées et les lambeaux cutanés ou myocutanés locorégionaux pédiculés (muscles grand pectoral, grand dorsal, etc.). L’avènement des lambeaux pédiculés puis libres prélevés à distance et micro- anastomosés, simples ou composites, autorise l’augmentation des marges de sécurité d’exérèse par la possibilité de grandes surfaces disponibles et le comblement de volumes importants (cancers infiltrants). Ces lambeaux autorisent le sacrifice et la réparation de structures complexes comme la réparation d’une interruption mandibulaire (transplant osseux de fibula [péroné], parascapulaire, etc.), la reconstruction d’un voile du palais (lambeau antébrachial libre) ou d’une voûte palatine, des sillons vestibulaires ou pelvilinguaux
Les lambeaux vont permettre aussi le rétablissement de la continuité pharyngo-œsophagienne après pharyngolaryngec- tomie circulaire (lambeau antébrachial microanastomosé, etc.) ou de fermer un orostome ou un pharyngostome chirur- gical et protéger ainsi un axe carotidien en prévenant fistule et
sepsis cervical particulièrement en situation post-radique. Ceci implique une fiabilité optimale du lambeau et une morbidité minimale du prélèvement.
En parallèle avec l’objectif carcinologique, la réinsertion socio- professionnelle grâce à une restauration de la qualité de vie doit être prise en compte d’emblée. Il s’agit de limiter les séquelles fonctionnelles par la préservation ou le rétablisse- ment des fonctions de mastication, de déglutition, d’élocution et d’ouverture buccale, mais aussi de diminuer la rançon esthétique à la fois cervicofaciale et au niveau du site de pré- lèvement du lambeau. C’est donc savoir utiliser des techniques fiables pour conserver la mobilité linguale et l’indépendance des structures anatomiques (vestibules, plancher de la bou- che), restaurer la continuité mandibulaire ou préserver la fonc- tion vélopharyngée, ou bien encore restaurer la sangle labio- mentonnière ou préparer et faciliter une réhabilitation dentaire ultérieure. Pour cela, il faut disposer d’un large choix de moyens de reconstruction adaptés à chaque type d’exérèse et d’une fiabilité maximale
Toutes ces techniques vont trouver une place de choix dans la réparation des tissus radionécrotiques ; il s’agit d’une chirurgie délicate et difficile, comme celle de la prise en charge d’un pharyngostome post-radique évolué ou d’une ostéoradioné- crose mandibulaire
Enfin, la réhabilitation du laryngectomisé permet actuellement d’obtenir des résultats particulièrement gratifiants grâce à la mise en place d’une prothèse phonatoire dans le même temps que celui de la laryngectomie, l’utilisation précoce de filtres de trachéostome puis d’une valve phonatoire “mains libres” qui permet une vocalisation quasi naturelle grâce à une rééducation orthophonique ciblée
Radiothérapie
La radiothérapie est un traitement dit “locorégional” parce qu’il agit directement sur la zone du cancer et sur sa proche périphérie, notamment sur les premiers ganglions. L’irradiation par voie externe (transcutanée) est le type de radiothérapie le plus utilisé.
Le traitement par radiothérapie implique un compromis entre la nécessité d’irradier suffisamment le tissu cancéreux pour per- mettre le contrôle local de la tumeur et la volonté d’irradier au minimum les tissus sains voisins afin de limiter la morbidité. Les progrès technologiques en imagerie médicale, en informatique et en radiothérapie ont permis, depuis une décennie, de déve- lopper la radiothérapie conformationnelle, qui se “conforme” au mieux à la géométrie dans l’espace tridimensionnel de la tumeur. La radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RC3D), en conformant les faisceaux d’irradiation au volume tumoral à traiter, présente théoriquement 2 avantages. D’une part, pour une dose d’irradiation similaire à la radiothérapie conventionnelle, elle diminuerait la morbidité des tissus sains voisins. D’autre part en permettant d’augmenter la dose dans
les tissus cibles, elle vise à améliorer le contrôle tumoral local, sans accroître la morbidité induite. On parle alors d’optimisation de l’index thérapeutique
(rapport efficacité/toxicité)
Mise au point
Cela est d’autant plus important dans les cancers des voies VADS, où les volumes cibles tumoraux sont à proximité de nombreux organes sensibles (que l’on souhaite donc protéger) comme la moelle épinière, la peau et les muqueuses, les piè- ces osseuses et cartilagineuses, les dents, les glandes salivai- res (parotides), mais également les globes oculaires, les nerfs optiques, l’encéphale, etc. Il faut bien se représenter que le ou les volumes-cibles considérés incluent non seulement la tumeur proprement dite, mais également les territoires d’extension éventuels et les aires ganglionnaires de drainage. L’étape ultérieure est la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité ou “RCMI”. Par son principe physique, elle permet de modifier volontairement la dose au sein même du champ d’irradiation, en modulant l’intensité en énergie des faisceaux d’irradiation [8]. Le progrès de cette technique, devenue opérationnelle en France au cours de l’année 2000, réside essentiellement dans sa capacité à épargner les organes à risque et à couvrir de façon plus efficace (plus homogène et plus précise) les volumes cibles. C’est notamment le cas où les volumes cibles sont de forme concave autour d’organes à risque (tumeur de la paroi pharyngée postérieure enroulée autour de la colonne vertébrale par exemple) et plus particu- lièrement en cas de nécessité d’irradier de nouveau une tumeur [9]. Cette technique permet également l’escalade de dose avec un meilleur index thérapeutique, avec comme espoir un meilleur contrôle de la maladie et une amélioration notable de la qualité de vie. En effet, la protection des glandes salivaires peut apporter un confort non négligeable pour les patients, en diminuant voire en évitant l’hyposialie ou encore “xérostomie”, séquelle parfois majeure bien connue des trai- tements par irradiation sur la sphère ORL
L’index thérapeutique de la radiothérapie peut également être augmenté par différents moyens comme les modifications du fractionnement, l’utilisation de radiosensibilisants ou de radio- protecteurs ou l’association avec de la chimiothérapie. Les pro- grès obtenus (ou attendus) grâce à ces possibilités incitent à s’interroger sur la place actuelle de la radiothérapie conven- tionnelle dans les cancers des VADS [10]
Le fractionnement peut concerner la dose totale ou le temps total. À partir des modifications de ces paramètres, trois sché- mas sont possibles : hyperfractionné (augmentation de la dose totale à temps constant), accéléré (diminution du temps total sans modification de la dose totale) voire très accéléré
(dimi- nution du temps total et de la dose totale)
Au cours de la radiothérapie hyperfractionnée, la diminution de la dose/fraction permet d’épargner les tissus sains à renouvelle- ment tardif concernés par les effets tardifs du traitement (fibrose, nécrose). La dose peut être augmentée jusqu’à 80 Gy. Cette radiothérapie modifiée s’avère supérieure à la radiothérapie
conventionnelle en termes de contrôle tumoral local. En revan- che, elle a peu d’impact sur la survie. Cependant la toxicité tar- dive, qui reste un facteur limitant de l’irradiation, n’est pas influencée par l’augmentation de la dose totale.
La radiothérapie accélérée se justifie par le fait que les cancers épidermoïdes de la tête et du cou sont des tumeurs à prolifé- ration extrêmement rapide: leur temps de doublement poten- tiel est de moins de 3 jours. Par ailleurs, par rapport à la radio- thérapie conventionnelle, l’allongement de la radiothérapie a un effet néfaste lié à la probabilité de perte de contrôle tumo- ral, qui est variable, mais constante. D’où l’idée d’accélérer le traitement pour obtenir de meilleurs résultats. Une hypothèse qui semble confirmée en termes de contrôle local de la tumeur, mais, là encore, sans effet significatif sur la survie. Enfin, la curiethérapie consiste à délivrer des rayons au plus près de la tumeur par l’intermédiaire de sources radioactives telles que le césium-137, l’iridium-192 ou l’iode-125.
Ces sources sont appliquées dans l’organisme au contact des cellules cancéreuses, soit directement, soit scellées dans des “vecteurs”. Cette méthode permet d’irradier la tumeur en pro- tégeant au maximum les organes voisins et dans certains cas d’éviter les traitements chirurgicaux. La curiethérapie s’adresse au traitement de tumeurs de petit volume, aux contours précis et facilement accessibles
(voile du palais, luette, etc.)
Les effets secondaires observés durant l’irradiation sont essen- tiellement la radio-épithélite et la radiomucite qui peuvent nécessiter la mise en place d’une alimentation entérale conti- nue par sonde. Ils sont habituellement réversibles mais leur intensité peut parfois imposer l’arrêt du traitement qui est un facteur pronostique péjoratif pour le contrôle de la maladie et la survie. Les complications chroniques surviennent à partir de la sixième semaine après la fin du traitement ; les plus fré- quentes sont la xérostomie et l’induration tégumentaire cervi- cale. Les complications dentaires doivent être prévenues par la remise en état avant traitement et par des soins quotidiens (bains de bouche, gouttières fluorées) à vie. La toxicité tardive comme la constriction permanente des maxillaires, la sténose pharyngée, la nécrose laryngée et la myélite post-radique plus rares sont toujours à redouter. La toxicité actinique peut être majorée par une chimiothérapie concomitante
(voile du palais, luette, etc.)
Chimiothérapie
La chimiothérapie a été proposée pour tenter d’améliorer le contrôle local et la survie selon plusieurs modalités [4, 11] : en induction, adjuvante ou concomitante à la radiothérapie. Jusqu’à présent, aucun des médicaments utilisés, seuls ou combinés, en induction ou dans un but adjuvant n’a jamais démontré un bénéfice significatif sur la survie quels que soient le stade et la localisation tumorale
[12]
Cependant, la chimiothérapie d’induction a montré un intérêt dans la préservation laryngée, des cancers avancés du larynx et de l’hypopharynx, avec une bonne corrélation entre la chi-
miosensibilité et la radiosensibilité, en permettant des taux de larynx préservés non opérés de l’ordre de 40 à 60 % à survie inchangée [12-15]. Les modalités actuelles reposent soit sur l’administration classique de cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et de
5-FU à 1 000 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1,
J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à
75 mg/m2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et de 5-FU à
750 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). L’apport du taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de
5-FU favorisant ainsi la tolérance et l’observance au traite- ment. Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significative- ment supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en ter- mes de taux de réponse, de survie sans progression de la maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). L’effica- cité du protocole TPF en induction a été confirmée avant radio- chimiothérapie (avec carboplatine) en termes de survie sans progression (essai TAX 324). La chimiothérapie d’induction puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de réponse au prix d’une toxicité muqueuse plus élevée de l’ordre de 20 % [16]. Le protocole TPF s’impose actuellement comme le nouveau standard quand une chimiothérapie d’induction est indiquée.
L’association concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et de la radiothérapie permet d’améliorer le contrôle local et de réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs avancées (stades III et IV). Elle est également une alternative possible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngo- larynx qui relèvent d’une laryngectomie totale [17].
La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie (5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en polychimiothérapie.
Actuellement elle peut être considérée comme un traitement standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité limitant [18]. La toxicité tardive est plus fréquente pour les tumeurs du larynx et de l’hypopharynx, et son bénéfice n’a pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de
70 ans.
Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radio- chimiothérapie postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez des patients atteints d’un cancer des VADS avec au moins
2 facteurs de risques péjoratifs (marges d’exérèse tumorale, adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélio- ration de la survie en faveur de la radiochimiothérapie post- opératoire (EORTC 22981, RTOG 9501) [14, 19].
Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomi- tante pour les récidives locorégionales ont été proposés sans progrès décisifs en termes de survie et au prix d’une toxicité élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradia- tion avec chimiothérapie concomitante
(5-FU et hydroxyurée)
après chirurgie de rattrapage [20] n’a montré qu’un avantage en ce qui concerne la survie sans progression de la maladie et aucune amélioration de la survie globale
Thérapies ciblées
Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l’oncogenèse et particulièrement dans les voies de la signalisation cellulaire ont permis de développer des dro- gues plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancé- reuses. Dans le cas des cancers ORL, le récepteur membranaire à l’EGF (Epidermal Growth Factor) est souvent surexprimé par les cellules tumorales [21, 22]. Cette surexpression majore le niveau de prolifération tumorale, le risque de récidive métastatique et le risque de radiorésistance. C’est un facteur pronostique indépen- dant reconnu (mais peu utilisé) ainsi qu’une cible thérapeutique de choix, soit par l’utilisation d’un anticorps monoclonal (cétuxi- mab), soit par l’application d’un inhibiteur spécifique de l’activité tyrosine-kinase intracellulaire du REGF ou récepteur de l’EGF (erlo- tinib, géfitinib). Des résultats cliniques récents ont montré un effet chimio et radiosensibilisant de drogues ciblant le REGF [23]. Une étude récente multicentrique a démontré la supériorité, en termes de contrôle local et de survie, de l’association d’un anti-REGF (cétuximab) radiothérapie, versus radiothérapie seule, concernant des tumeurs avancées (stades II et IV) non métasta- tiques, sans augmentation de la toxicité [24]. La critique princi- pale de cet essai étant un bras de référence non optimal puisque ne comportant que de la radiothérapie sans chimiothérapie. L’apport des thérapies ciblées combinées à la chimiothérapie pour le traitement des cancers en récidive locorégionale ou en phase métastatique et progressant sous chimiothérapie est encore en évaluation. Deux études récentes de phase II ont montré la faisa- bilité en termes de tolérance (anémie, réaction acnéiforme, trou- bles digestifs), sans augmentation de la survie
[25-27]
Traitements associés
Dès l’annonce du diagnostic le patient est inscrit dans un par- cours de soins balisé. Les soins de support multidisciplinaires sont coordonnés. Ils contribuent à la prise en charge globale du malade tout au long de sa maladie. Ils concernent la dou- leur, l’asthénie, les problèmes nutritionnels, digestifs et odon- tologiques, les troubles respiratoires, le handicap phonatoire (laryngectomisés), la réadaptation sociale et l’aide psycholo- gique (souffrance psychique et dénaturation de l’image corpo- relle). L’aide au sevrage de l’alcool et du tabac est réalisée autant que possible. Cette prise en charge continue va jusqu’au stade ultime de l’accompagnement en fin de vie dans les situations palliatives sans possibilité curative
Indications
Le traitement des cancers ORL nécessite un bilan préthérapeu- tique très précis de l’extension tumorale locorégionale ainsi
que du terrain et de la comorbidité associée. Il doit prendre en considération à la fois le site tumoral primitif et les aires ganglionnaires cervicales (métastases) de principe ou de nécessité
[3, 10]
Mise au point
Plusieurs techniques peuvent être utilisées, seules ou combi- nées. Si la chirurgie et la radiothérapie peuvent à elles seules être curatrices, la chimiothérapie ne peut se concevoir qu’en association néoadjuvante ou synchrone de la radiothérapie unique ou postopératoire. Ces méthodes thérapeutiques multi- ples, dans leur choix comme dans leurs modalités, la comple- xité même de ces tumeurs sur le plan anatomofonctionnel, l’évolution locorégionale naturellement monstrueuse, impo- sent tout naturellement la nécessité d’une réflexion et d’un choix multidisciplinaire, le respect des référentiels classiques (standards, options et recommandations, niveaux de preuves, etc.), l’établissement de thésaurus par unité de concertation, la définition de critères de choix et d’arbres décisionnels adap- tés par les équipes traitantes : traitement exclusif par chirurgie ou radiothérapie, choix des traitements combinés (chirurgie ou radiothérapie première), indications des traitements de rattra- page dans les cas encore fréquents de récidive locorégionale. La concertation multidisciplinaire permet en outre l’inclusion de certains malades dans les essais thérapeutiques en cours. Elle permet aussi une prise en charge optimale des soins de support (algologie, renutrition par sonde nasogastrique ou gas- trostomie, soutien psychologique, etc.)
Il existe des facteurs déterminants dans le choix thérapeutique que sont : la localisation et la sous-localisation tumorale, l’aspect macroscopique lésionnel (bourgeonnant ou infiltrant, inflammatoire, bien limité ou non), la taille tumorale, le statut ganglionnaire et la présence de métastases à distance(stade TNM), le contexte carcinologique historique (récidive, seconde localisation, post-radique, etc.), l’âge physiologique et la comorbidité
Les tendances thérapeutiques actuelles, dans le respect des principes de la carcinologie, sont au développement des stra- tégies conservatrices, chirurgicales ou non chirurgicales [17]. Dans les centres spécialisés, la recherche clinique a pour but de favoriser les progrès thérapeutiques à partir des résultats des études cliniques et de définir des nouveaux protocoles
Selon les stades
Pour les tumeurs débutantes T1-T2 N0, selon la localisation, le traitement de choix est la chirurgie fonctionnelle ou la radio- thérapie exclusive (curiethérapie, conventionnelle ou IMRT : radiothérapie par modulation d’intensité). La chirurgie peut être transorale, endoscopique (laser CO2) ou par voie cervicale (pharyngectomies et laryngectomies partielles) ; pour la majo- rité des cas, un curage ganglionnaire sélectif ou radical modi- fié, uni ou bilatéral est réalisé de principe. Il n’y a pas de place pour la chimiothérapie
Pour les tumeurs évoluées T3-T4 N > 0, plusieurs options sont possibles, le choix doit être adapté à chaque cas particulier.
La chirurgie, fonctionnelle ou radicale et réparatrice sur la tumeur et les ganglions, sera toujours suivie d’une radiothéra- pie postopératoire conventionnelle ou associée à la chimiothé- rapie si des facteurs de mauvais pronostic sont présents.
La radiothérapie exclusive, sur le mode conventionnel, bifrac- tionnée, ou accélérée avec concomitant boost, peut être asso- ciée à la chimiothérapie ou à une thérapie moléculaire ciblée (cétuximab 400 mg/m2 une semaine avant le début de la radiothérapie puis 250 mg/m2 hebdomadaire pendant la durée de la radiothérapie) [27]. La chimiothérapie concomitante fait appel au cisplatine, au 5-FU, au carboplatine et à la mitomy- cine C, selon des schémas de mono ou polychimiothérapies
La préservation laryngée fait appel soit à une chimiothérapie d’induction selon le protocole PF ou TPF suivi de radiothérapie conventionnelle en cas de réponse > 50 % ou de laryngecto- mie totale, curage bilatéral et radiothérapie complémentaire en cas de réponse < 50 % ; soit à une radiochimiothérapie avec du cisplatine à 100 mg/m2 à J1, J22 et J43 puis une sur- veillance simple en cas de réponse complète ou une laryngec- tomie totale et un curage ganglionnaire en cas de réponse
incomplète
[4, 10, 17]
Selon la localisation
Les carcinomes de la cavité buccale sont de façon classique traités et contrôlés par la chirurgie dans 60 à 90 % des cas, la radiothérapie postopératoire étant réservée aux formes infil- trantes évoluées ou aux cas d’atteinte ganglionnaire multiple. Les tumeurs de l’oropharynx sont traitées en première inten- tion soit par radiothérapie, soit par chirurgie suivie de radio- thérapie pour les formes plus infiltrantes (en particulier le sil- lon amygdaloglosse).
Pour les carcinomes du larynx : les tumeurs limitées peuvent être traitées par la chirurgie fonctionnelle exclusive, mis à part le cas particulier de la corde vocale où la radiothérapie exclu- sive en champs étroits reste une excellente indication. Pour les tumeurs plus évoluées la laryngectomie totale garde une indi- cation pour les lésions transfixiantes cartilagineuses ou les extensions sous-glottiques avancées ; dans les autres cas, des protocoles de conservation laryngée doivent être proposés. Pour les carcinomes de l’hypopharynx, les lésions limitées peuvent être traitées par chirurgie partielle suivie de radiothé- rapie, les formes évoluées relevant de protocoles de préserva- tion laryngée, la chirurgie mutilante (pharyngolaryngectomie totale, pharyngolaryngectomie circulaire) étant plutôt réservée pour le rattrapage des échecs médicaux [4].
Les carcinomes des cavités nasosinusiennes sont traités préfé- rentiellement par l’association chirurgie suivie de radiothéra- pie externe
Le carcinome peu différencié du cavum est traité par radiothé- rapie exclusive selon le mode conformationnel ou au mieux
par RCMI (radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité) pour les formes limitées (T1 et T2 N0), tandis que pour les formes plus évoluées, l’association d’une chimio- thérapie avec la radiothérapie est la règle
[28]
Résultats
La localisation, la taille de la tumeur primitive et les métastases ganglionnaires cervicales sont les principaux facteurs qui déter- minent la survie des carcinomes épidermoïdes des VADS. L’analyse des taux de survie est rendue difficile par la grande hétérogénéité de ces tumeurs, par l’importance de la lympho- philie et son retentissement dans la survie, par la complexité des traitements mis en œuvre et la difficulté de mener des essais randomisés prolongés dans le temps. Tous stades et localisations confondus la survie reste en moyenne entre 30 et
40 % à 5 ans
[11]
Selon le stade
En ce qui concerne les tumeurs débutantes T1-T2 N0, le contrôle local est de l’ordre de 90 % et la survie à 5 ans de l’ordre de 80 %. Le risque essentiel est l’apparition d’un second cancer dans les 2 ans.
Pour les tumeurs avancées T3-T4 N > 0, le contrôle locorégio- nal de la maladie est de 40 à 80 % selon la localisation et la survie à 5 ans de 20 à 50 %. Le risque de récidive locale est de 40
% à 60
celui de métastases à distance de 15 à 30 % ; celui de second cancer de 10 à 15
%
Selon la localisation
Pour la cavité buccale, la survie globale moyenne à 5 ans est de l’ordre de 50 % tous stades, sous-localisations (plancher, langue, palais, face interne de joue, etc.) et traitements confondus
Pour l’oropharynx, la survie à 5 ans varie de 10 à 60 % selon le stade et la sous-localisation
(amygdale, vallécules, base de langue, paroi pharyngée postérieure)
Pour le larynx le taux de survie globale à 5 ans tous stades confondus est de l’ordre de 60 % (80 à 95 % pour les petites tumeurs de la corde vocale, mais aux alentours de 50 % pour les tumeurs plus avancées)
Pour l’hypopharynx (tous stades et sous-localisations confon- dus), les résultats globaux en termes de survie restent médio- cres, de l’ordre de 15 à 25 % à 5 ans
La survie à 5 ans des carcinomes épidermoïdes des cavités nasosinusiennes est de 50 à 70 % pour les tumeurs limitées (T1 T2), et de 25 à 30 % pour les formes évoluées (T3 T4). L’association radiochimiothérapie concomitante a montré des taux de survie de plus de 70 % pour des formes avancées des carcinomes nasopharyngés (stades III et IV) [28]
Les cancers de la tête et du cou présentent un risque impor- tant de récidive locorégionale lors des 2 premières années qui
suivent le traitement initial. Le traitement de ces récidives reste difficile et souvent décevant, particulièrement quand la récidive survient après un traitement chirurgical suivi de radio- thérapie postopératoire. La question d’une chirurgie de rattra- page après radiochimiothérapie devient une éventualité de plus en plus fréquente, mais le pourcentage de patients qui peuvent en bénéficier n’excède pas 50 %, excepté pour les récidives laryngées. Les résultats en termes de survie se situent alors autour de 15 à 25 % à 5 ans. Par ailleurs, les résultats fonctionnels après chirurgie de rattrapage sont sou- vent médiocres
[29]
Le risque de métastase à distance est de l’ordre de 15 % par an, plus particulièrement encore pour certaines localisations comme l’oropharynx ou l’hypopharynx
Conclusion
Concernant les tumeurs limitées, la chirurgie fait appel aux techniques de conservation fonctionnelle, tandis que pour les tumeurs avancées, les pertes de substance sont traitées par des techniques de reconstruction complexes, notamment par les lambeaux libres.
La radiothérapie conformationnelle apporte un progrès indiscu- table dans la prise en charge de ces tumeurs tant sur le plan de l’efficacité que des effets adverses. Pour les tumeurs avan- cées, la radiochimiothérapie concomitante et la radiothérapie hyperfractionnée (escalade de doses) ont montré une aug- mentation modérée mais significative des taux de survie et de contrôle locorégional. La radiochimiothérapie postopéra- toire est indiquée dans les formes de mauvais pronostic chez les sujets âgés de moins de 70 ans. L’association du cisplatine, du 5-FU et du taxotère est le nouveau standard de la chimio- thérapie d’induction pour la préservation laryngée dans les
tumeurs avancées
(T3-T4)
L’association d’une thérapie moléculaire ciblée à la radiothéra- pie a montré sa supériorité(par rapport à la radiothérapie exclusive) dans la survie pour les tumeurs avancées
Mise au point
Le traitement des récidives locales dépend des possibilités de rattrapage chirurgical et/ou de la réirradiation dont les indica- tions restent souvent limitées.
L’efficacité de certaines molécules en phase 2 métastatique n’a jamais été confirmée dans les phases 3 où le bras de réfé- rence comprenait des sels de platine.
La classification TNM reste le meilleur indicateur pronostique de la survie.
Si les progrès thérapeutiques ont indiscutablement apporté une amélioration en termes de morbidité et de qualité de vie, et si les petites tumeurs gardent un pronostic acceptable, avec un contrôle local dans 80 % des cas, dans les tumeurs avancées le contrôle local est obtenu dans seulement 30 à
60 % des cas et la survie à 5 ans est de 15 à 40 %. Concernant les thérapeutiques classiques de ces tumeurs ORL, les progrès potentiels que l’on peut attendre, notamment en balistique de radiothérapie, en chirurgie réparatrice avec les lambeaux libres, avec de nouvelles drogues cytotoxiques en chimiothérapie, amélioreront très certainement le pronostic de ces tumeurs. C’est l’association de ces thérapies standards qui permettra un meilleur contrôle tumoral. Le développement des essais cliniques coopératifs est un impératif pour tester objectivement ces nouvelles stratégies
C’est certainement en biologie moléculaire que les progrès sont à attendre en améliorant la connaissance de la signalé- tique des cellules tumorales, pour mettre en évidence de nou- velles cibles thérapeutiques
Conflits d’intérêts : aucun
Références
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Cancers du larynx et de l’hypopharynx: anato- mie, anatomopathologie, signes cliniques, TNM
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